Neue Kombinationstherapie gegen Krebs

Die Schweizer Debiopharm kooperiert mit Repare Therapeutics (Montreal, Kanada), um gemeinsam die Kombination ihrer Wirkstoffe zur PKMYT1- und WEE1-Inhibition bei Krebs im klinischen Setting zu erproben. Das Wirkstoffduo gehört zur Gruppe der „synthetischen Lethalität“ (synthetic lethality). In einer klinischen Studie wollen die Schweizer Debio 0123, ein nach Unternehmensangaben sehr selektiver und potenter, ins Gehirn eindringender WEE1-Inhibitor, zusammen mit Lunresertib untersuchen, dem PKMYT1-Inhibitor von Repare Therapeutics, der auf aktuellen Krebskonferenzen viel Aufmerksamkeit hervorgerufen hat.

Die synthetische Lethalität ist ein Phänomen, das bereits in den 1950er Jahren in frühen entwicklungsbiologischen Untersuchungen an Drosophila auffiel. Die gleichzeitige Mutation von Genen des HOX-Systems der definierten Zellentwicklung im Embryo mit Genen aus dem DNA-Reperaturmechanismus führte zum Tod des Fliegenembryos, während bei Vorliegen nur einer der in bestimmten Paaren auftretenden Mutationen unterschiedliche mutierte, aber lebensfähige Fliegen entstanden. Da sich Krebszellen oftmals in frühembryonale Entwicklungsstadien zurückmutieren, wurde bereits seit Jahrzehnten nach Genpaaren gesucht, die in der Kombination einen gezielten Zelltod der Krebszelle auslösen sollten.

Die Kombination BRCA/PARP ist eine solche Paarung, die sich in den vergangenen Jahren als wirkungsvolle Behandlungsstrategie bei bestimmten Formen des Brustkrebs entwickelt hat. Da die Ebryonalentwicklung viele über Spezies konservierte Genelemente umfasst, wird nun systematischer und intensiver nach solchen möglichen Paarungen gesucht. Dabei hat sich die Firma Repare mit einer eleganten Screeningplattform mit Hilfe von CRISPR/Cas weit an die Spitze des Feldes geschoben. Entsprechend glücklich zeigt man sich bei Debiopharm, dass der selbst von Repare entwickelte Wirkstoff ein idealer Paarungskandidat für den WEE1-Inhibitor der Schweizer ist. Doch auch Repare freut sich über die beginnende Kooperation: „Die Kombination mit dem hochselektiven WEE1-Inhibitor von Debiopharm ist die ideale Strategie, um unsere Führungsposition bei der Entwicklung von PKMYT1-Inhibitoren weiter auszubauen“, sagt ein Firmenvertreter der Kanadier.

Im Rahmen der klinischen Studie und der Kooperationsvereinbarung wird die Kombination von Lunresertib und Debio 0123 in einem neuen Arm der laufenden globalen MYTHIC-Studie von Repare (NCT04855656) unter der Leitung von Repare untersucht werden. Die klinische Studie der Phase 1/1b beginnt voraussichtlich in der ersten Hälfte des Jahres 2024. Debiopharm und Repare werden bei der Gestaltung des Studienarms für die Entwicklung der Kombination zusammenarbeiten und alle Kosten je zur Hälfte tragen. Die Unternehmen liefern jeweils ihre eigenen Medikamente und behalten alle kommerziellen Rechte an ihren jeweiligen Wirkstoffen, auch als Monotherapie oder als Kombinationstherapie.

„Wir freuen uns, diese klinische Zusammenarbeit mit Repare, dem führenden Unternehmen auf dem Gebiet der PKMYT1-Inhibition, einzugehen, um unser Engagement im Bereich der DDR mit unserem potentiell besten WEE1-Inhibitor zu verstärken. Wir sind davon überzeugt, dass dieser Ansatz der synthetischen Letalität den Patienten eine innovative präzisionsmedizinische Therapie bieten wird“, sagte Bertrand Ducrey, CEO von Debiopharm. „Dies ist das erste Mal, dass Debiopharm eine Zusammenarbeit initiiert hat, um zwei Prüfpräparate zu kombinieren, was unsere Begeisterung über das Potential dieses therapeutischen Ansatzes bei schwer zu behandelnden Krebsarten zeigt.“ Nach dem großen Erfolg der PARP-Therapeutika, kann man sehr gespannt sein, was neue Paarungen für die Krebsbehandlung der Zukunft bringen.